华人学者祝介平Angew：2,2-二取代吲哚-3-酮新型构建方法的开发及其在（+）-Hinckdentine A全合成中的应用
导读
Hinckdentine A是由Blackman、Taylor等人从塔斯马尼亚东部沿海苔藓动物Hincksinoflustra denticulata中提取得到，其结构式如Scheme 1所示。由于其提取产率极低，仅为0.0005%，其生物活性至今尚未被有效测试。但以往的研究证实，Hinckdentine A这类具有二氢吲哚、嘧啶结构的分子具有很大的药物开发潜力，因而吸引了很多合成工作者的兴趣。McWhorter和Kawasaki曾分别完成了外消旋8-脱溴类似物和Hinckdentine A本身的全合成。最近，Kitamura、Fukuyama等人又进一步通过不对称脱芳构化实现了（+）-Hinckdentine A的不对称全合成。
瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组一直在致力于吲哚类多环天然产物的合成，作为这一工作的延续，其对Hinckdentine A展开了全合成工作。（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201800746）其逆合成分析见Scheme 1a，具有五环结构的（+）-Hinckdentine A可以由酯2通过脒的形成、内酰胺化、溴代等一些列反应得到；化合物2可以由2,2-二取代吲哚-3-酮3制备，而化合物3可以由化合物4a产生的苯炔中间体与化合物5通过[3+2]杂环化反应得到，该步骤的灵感来自于Okuma曾报道化合物4a与化合物8在CsF作用下反应得到产物9；最后，化合物5可以由化合物6与苯基乙烯基硒砜7通过Michael加成反应得到。
Scheme 1. Hinckdentine A逆合成分析
根据以上逆合成分析，本文作者首先对化合物4a与二取代α氨基酯的杂环化条件进行了筛选（Scheme 2）。结果显示，在Okuma报道的条件下，生成的主要产物是N-苯代产物10a，以及得到少量的吲哚-3-酮 3a。在反应中，本文作者筛选了不同的F源（包括CsF、KF、TBAT、TBAF），以及不同的溶剂（THF、二氯乙烷、二氧六环）、温度以及添加剂（碱及冠醚），但未能成功提高3a的产率。本文作者怀疑化合物5a支链上的NH可以作为一个质子供体，从而不利于中间体11负离子的稳定。因此，本文作者又尝试了N-2,4-二甲氧基苯基保护的氨基酯5b作为底物来增加负离子的稳定性，遗憾的是，底物5b在此条件下得到的主产物仍然是未关环的产物10b。此外，本文作者曾试图使用化合物4a与化合物12反应一步构建三环中间体13，但得到的仍然是N-苯基取代的产物14。
Scheme 2. 杂环化反应的初步筛选
为了得到杂环化的目标产物，本文作者进一步试图从提高酯羰基的亲电性的角度来改进（Table 1）。可喜的是，改进后的底物15b可以与4a成功的得到目标中间体3b，优化后产率可达77%。
Table 1．杂环化反应条件进一步筛选
接下来，本文作者通过Scheme 3所示方法合成内酰胺化合物15及18，并用之来探索上述反应的底物适应性。
Scheme 3. 中间体15及18的合成
通过底物的改变发现，新筛选得到的杂环化反应条件具有广泛的底物适应性。如Scheme 4所示，在底物4的芳基上引入不同的取代基，以及使用化合物15或18均可以以较高的产率得到杂环化产物。
Scheme 4. 杂环化反应底物适应性探索
接着，本文作者使用筛选得到的杂环化构建方法展开了（+）-Hinckdentine A的全合成工作（Scheme 5）。首先，化合物6与化合物7通过Michael加成反应得到中间体（S）-21，（S）-21可通过叠氮取代、水解、Staudinger还原等反应得到中间体（s）-17a（研究人员对（s）-17a进行了单晶解析确定了绝对构型），（s）-17a通过Boc保护得到中间体22，中间体在上述优化的杂环化条件下与化合物4a反应成功构建了关键中间体23；还原中间体23中的硝基后与原甲酸三乙酯反应可得到脒24；化合物24与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应并经1,4-还原可得到化合物25；Boc保护化合物25中的氨基，并经NBS溴代后可得到中间体27；中间体27脱Boc保护后在碱性条件下形成酰胺环，并进一步经nBu4NBr3溴代后可得到前体化合物29；最后，氧化前体化合物29中的氨基即可得到目标产物（+）-Hinckdentine A。
Scheme 5.（+）-Hinckdentine A的全合成
总之，本文成功开发了α-氨基酰亚胺与芳基化合物的杂环化作用来构建2,2-二取代吲哚-3-酮的方法。并且，本文作者成功使用该方法完成了天然产物（+）-Hinckdentine A的全合成，显示了该方法在合成上较高的应用潜力。
祝介平，杭州师范大学化学系学士 、兰州大学化学系获得硕士学位，后赴美国师从著名化学家诺贝尔奖获得者D.H.Barton进行博士后研究。现为瑞士洛桑联邦理工学院全职教授、法国国家科学研究中心有机化学所主任研究员、获得若干国际著名奖项。主要从事复杂天然产物全合成、不对称催化与合成和多组分串联反应领域的研究。
个人主页：https://lspn.epfl.ch/zhu
▼ 注册入驻化学加网快速通道 ▼
（长按识别二维码进入注册）
欢迎广大读者分享赐稿或者有偿投稿
编辑手机/微信/QQ :18676881059
邮箱：gongjian@huaxuejia.cn
拓展阅读
更多精彩，关注本号后，点击菜单栏或回复字母查看
回复 V：Nature/Science 回复 W：有机化学
回复 T：科研动态 回复 i：美丽化学
回复 P：化工应用 回复 L：科普知识
回复 C：漫画化学 回复 D：化学趣史
回复 F：化学视频 回复 Z：科技名人